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形成“血管外膜三级淋巴样器官”(ATLO)

外模 发布:2020-02-11admin
声明:百科词条人人可编辑,词条创建和修改均免费,绝不存在官方及代理商付费代编,请勿上当受骗。详情 外膜又称纤维膜,包在动物体内器官外的结缔组织膜。始于软体动物消化管,内含神经、血管、淋巴管、平滑肌纤维、脂肪细胞等。厚度、致密度及所含成分,随
  

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  外膜又称纤维膜,包在动物体内器官外的结缔组织膜。始于软体动物消化管,内含神经、血管、淋巴管、平滑肌纤维、脂肪细胞等。厚度、致密度及所含成分,随部位不同而异。通常管壁的外膜由疏松结缔组织构成,富于弹性纤维,有时可与周围结缔组织相移行。实质器官的外膜则由含大量弹性纤维的致密结缔组织构成,有的还极富于平滑肌,如脾的纤维膜。具有保护、联系、固定器官的作用。若外膜表面覆盖间皮,则称浆膜,有保持表面光滑、减少器官之间运动时的摩擦之功能。

  包围在线粒体外面的一层单位膜结构。厚6nm, 平整光滑, 上面有较大的孔蛋白, 可允许相对分子质量在5kDa左右的分子通过。外膜上还有一些合成脂的酶以及将脂转变成可进一步在基质中代谢的酶。外膜的标志酶是单胺氧化酶。

  研究发现血管外膜参与了AS的发生发展,但具体机制尚不清楚。针对此,我们采用胶原酶消化+机械分离的方法建立了外膜损伤动物模型,采用HE染色观察外膜损伤血管的形态变化,实时定量荧光PCR技术检测外膜损伤后血管组织氧化酶NADPH亚单位p22phox、抗氧化酶HO-1、ROS敏感基因MCP-1及PDGF的mRNA的表达,荧光探针检测外膜损伤后血管组织ROS的生成。结果发现,外膜损伤可致内膜增生性病变,p22phox/HO-1、MCP-1、PDGF mRNA表达均在术后明显升高;ROS产量增加,与p22phox/HO-1变化基本一致。给予通心络和阿托伐他汀治疗后,血管病变明显减轻,p22phox mRNA表达降低。综合以上实验结果,可以得出以下结论:1、血管外膜参与了内膜病变形成的病理过程;NADPH氧化酶活性升高导致的氧化应激可能是外膜损伤致内膜病变的机制之一;抑制NADPH氧化酶依赖的氧化应激可能是通心络和阿托伐他汀抗AS的机制。

  血管外膜是位于血管最外层的组成结构,主要包括外弹力层、滋养血管、神经末梢及周围疏松结缔组织(含成纤维细胞和组织巨噬细胞),某些部分有特殊的感受器如颈动脉体,支配血管收缩的交感及副交感神经纤维从外膜进入血管,滋养血管也从外膜进入为外膜层提供养料。血管外膜不仅仅是血管壁的一层支持结构,而是可以通过和血管壁其他成分复杂的交互效应来发挥作用[1]。血管外膜通过分泌活性因子、参与细胞表型转化、增殖、凋亡、迁移、内膜增生以及胶原合成分泌,从而在血管生长、功能调节、维持血管稳态以及血管重构、钙化和纤维化等过程中发挥重要作用,在高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄等血管重构性疾病中,血管外膜是血管病变起始部位,是疾病发生和进展的“积极参与者”,血管疾病发生顺序应该是“由外向内”。

  “外膜炎症”是指血管外膜中有较多炎细胞浸润,形成“血管外膜三级淋巴样器官”(ATLO),除具有炎症最具特征性的渗出改变外,外膜还有明显的巨噬细胞、成纤维细胞的增殖、迁移和表型转化[2]。动脉粥样硬化(AS)是一种血管壁的炎症反应,且“外膜炎症”是AS的始动环节,是炎症细胞侵入血管壁引起AS的门户[3]。

  血管稳态的维持与血管壁产生的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)密切相关,当氧自由基的产生和消除失衡或外源性氧化物质摄入过量,导致ROS和RNS在体内或细胞内过量蓄积,出现细胞损伤,即氧化应激(OS)。

  血管活性多肽具有分子量小、种类繁多、分布广泛、调节灵活和生物作用复杂等特点,它们以内分泌和旁分泌/自分泌的方式,通过其靶细胞表面的G蛋白偶联受体,在血管局部发挥其调节血管舒缩、细胞增殖、迁移和分泌等复杂的生物学作用,对循环系统功能进行复杂调节,以维持心血管稳态[6]。

  气体小分子可以充作信号分子,在血管的稳态和重构中发挥作用。它们可以在酶催化下内源性产生,不依赖于相应的质膜受体自由通过细胞膜,受体内代谢途径的调控,在生理浓度下有明确特定的功能,其细胞学效应可以依赖或不依赖第二信使介导,具有特定的细胞和分子作用的靶点,具有连续产生、传播迅速、快速弥散等特点。

  在自发性高血压大鼠(SHR)和普通大鼠的对比试验中,SHR血管外膜成纤维细胞增殖加快,对多种生长因子的反应增强,并通过合成Ⅰ、Ⅲ型胶原参与血管重构[7]。国外学者发现高血压动物模型中,病变血管外膜巨噬细胞浸润与血管壁肥厚一致,机械应力刺激血管平滑肌细胞可引起MCP-1表达增加。CC家族趋化因子受体-2基因缺陷的的高血压小鼠外膜巨噬细胞浸润显著减少,血管增厚显著减轻。血管外膜滋养血管在维持血管稳态中发挥作用,在肾动脉狭窄的高血压模型中,高血压不仅诱导中膜和外膜增厚,对滋养血管的外膜也有显著的作用,且外膜病变先于内膜和中膜[8]。提示外膜通过分泌活性因子,诱导炎性细胞聚集,与中膜和内膜发生交互作用,导致高血压血管重塑,在这一过程中,滋养血管也起到了一定的作用。

  AS的本质是血管壁的炎症反应,且外膜是AS的起点,外膜炎症过程中成纤维细胞活化,向肌成纤维细胞转化,分泌和迁移能力增加,所表达的细胞因子发生cross-talking,上调趋化因子和黏附分子的表达,呈级联放大效应,进一步刺激炎症因子的表达,与AS的发生和进展密切相关。

  血管拉伤0.5h后,外膜就可检测到中性粒细胞,而在拉伤2h到3天之后,内膜/中膜的弹力板上才可检测到黏附的中性粒细胞,且外膜的中性粒细胞比内膜、中膜要多,外膜同时增加的还有巨噬细胞,提示血管在局部损伤之后,最先出现抗损伤反应的部位不是受损部位,而是外膜,其形式为分泌血管活性物质及趋化作用。拉伤早期外膜显著表达血管内皮生长因子(VEGF),晚期新生内膜、中膜和外膜均有表达。当血管外膜注入VEGF的受体抗Flt-1后,VEGF表达下调,外膜巨噬细胞浸润减少,新生内膜形成减少。

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